免疫系统的主要作用之一是检测并杀死发生癌变的细胞。然而，一些早期癌细胞设法逃避这种监视，并发展成更晚期的肿瘤。

麻省理工学院和丹娜-法伯癌症研究所的一项新研究发现了一种帮助这些癌前细胞避免免疫检测的策略。研究人员发现，在结肠癌发展的早期，激活一种名为SOX17的基因的细胞，基本上不会被免疫系统发现。

研究人员说，如果科学家能找到一种方法来阻断SOX17的功能或它激活的途径，这可能会提供一种新的方法来治疗早期癌症，防止它们发展成更大的肿瘤。

“在结直肠癌形成的最初阶段激活SOX17程序是保护癌前细胞免受免疫系统攻击的关键步骤。如果我们能够抑制SOX17蛋白，我们可能能够更好地预防结肠癌，特别是那些容易患结肠息肉的患者，”麻省理工学院生物学副教授Omer Yilmaz说。

这项研究公布在今天的《自然》杂志上。

免疫逃避

结肠癌通常发生在被称为肠干细胞的长寿命细胞中，这种细胞的作用是不断地使肠壁再生。在它们漫长的生命周期中，这些细胞会积累癌性突变，导致息肉的形成，这是一种癌前生长，最终会变成转移性结肠癌。

为了更多地了解这些癌前肿瘤是如何逃避免疫系统的，研究人员使用了他们之前开发的一种技术：在实验室培养皿中培养微型结肠肿瘤，然后将它们植入小鼠体内。在这种情况下，研究人员设计了肿瘤，使其表达癌症相关基因Kras, p53和APC的突变版本，这些基因通常在人类结肠癌中发现。

一旦将这些肿瘤植入小鼠体内，研究人员观察到肿瘤中SOX17的表达急剧增加。这种基因编码一种转录因子，这种转录因子通常只在胚胎发育期间活跃，帮助控制肠道的发育和血管的形成。

研究人员的实验表明，当SOX17在癌细胞中被激活时，它会帮助细胞创造一个免疫抑制环境。在其作用中，SOX17阻止细胞合成通常检测干扰素γ的受体，干扰素γ是免疫系统对抗癌细胞的主要武器之一。

没有这些干扰素受体，癌细胞和癌前细胞可以简单地忽略来自免疫系统的信息，这些信息通常会引导它们经历程序性细胞死亡。

“SOX17的主要作用之一是关闭结直肠癌细胞和癌前腺瘤细胞中的干扰素γ信号通路。Yilmaz说:“通过关闭肿瘤细胞中的干扰素受体信号，肿瘤细胞对T细胞隐藏起来，可以在免疫系统的存在下生长。”

没有干扰素信号，癌细胞也会减少MHC蛋白分子的产生，MHC蛋白负责向免疫系统显示癌抗原。细胞对干扰素的不敏感也阻止了它们产生一种叫做趋化因子的免疫分子，这种免疫分子通常会招募T细胞来帮助摧毁癌细胞。

靶向SOX17

当研究人员生成了SOX17被敲除的结肠肿瘤类器官，并将其植入小鼠体内时，免疫系统能够更有效地攻击这些肿瘤。这表明，阻止癌细胞关闭SOX17可能会提供一种治疗结肠癌早期的方法。

“只要在相当复杂的肿瘤中关闭SOX17，我们就能够从根本上消除这些肿瘤细胞的生存能力。”

作为研究的一部分，研究人员还分析了结肠癌患者的基因表达数据，发现SOX17在早期结肠癌中倾向于高表达，但随着肿瘤变得更具侵袭性和转移性而下降。

Yilmaz说:“我们认为这很有意义，因为随着结直肠癌变得更具侵袭性和转移性，还有其他机制创造了免疫抑制环境。随着结肠癌变得更具侵略性并激活这些其他机制，SOX17的重要性就会降低。”

像SOX17这样的转录因子被认为很难用药物靶向，部分原因是它们的无组织结构，所以研究人员现在计划确定与SOX17相互作用的其他蛋白质，希望能够更容易地阻断这些相互作用。

研究人员还计划研究是什么触发SOX17在癌前细胞中开启。


（文章来源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-2）