脊髓性肌萎缩症（SMA-Nusinersen）是婴儿死亡的主要遗传原因。大约十年前，冷泉港实验室(CSHL)的Adrian Krainer教授发现这种残酷的疾病可以通过调整一种叫做RNA剪接的过程来治疗。这一突破导致了Spinraza药物的开发，这是首个有效治疗SMA的药物。它还开辟了药物开发的新领域。

Adrian Krainer教授与药理学家Frank Bennett教授因开发这种有效的反义寡核苷酸疗法来治疗儿童神经退行性疾病脊髓性肌萎缩症而获得了2019年科学突破奖–生命科学奖。

现在，CSHL的新研究可以进一步推动RNA剪接药物的发展。CSHL副教授Justin Kinney, Krainer和博士后Yuma Ishigami等人，尝试弄清楚了为什么一些基于剪接的药物往往比其他药物更有效。

RNA剪接决定了哪些基因片段被用来构建蛋白质。Krainer设计Spinraza是为了精确定位药物会改变SMA患者所需的一种特定蛋白质的产生。并不是所有的剪接修饰药物都是如此有意构建的。有些已经被发现可以改变RNA剪接，但科学家们还没有完全理解其中的原理。最近批准的一种SMA药物risdiplam就是如此。

为了更好地了解这种药物是如何起作用的，Kinney和Krainer实验室分析了risdiplam与RNA的相互作用。他们还研究了RNA与另一种药物branaplam的相互作用。研究人员测量了这些药物对整个基因组剪接的影响，以及它们预期靶标的数百种变异。从那里，他们模拟了每种药物如何在细胞内的所有RNA中识别其靶标。

risdiplam 和 branaplam都能改变RNA剪接，从而产生治疗SMA所需的蛋白质。然而，研究人员发现，前者的作用更具体。他们的定量模型解释了其中的原因。用最简单的术语来说，branaplam以两种不同的方式与RNA结合，而risdiplam只以一种方式结合。这一发现可以帮助研究人员改变branaplam的化学结构，从而有一天可以治疗亨廷顿病——一种致命的、目前无法治愈的神经退行性疾病。

研究人员还发现了其他一些东西。结合以不同方式靶向同一基因片段的剪接修饰药物通常比单独使用任何一种药物具有更大的效果。

Kinney解释道：“你会得到协同作用，我们发现协同作用是剪接修饰药物的一般特性。这可能为使用药物鸡尾酒代替单一药物提供了基础。”

这一发现可以帮助研究人员确定有可能改善患者预后的药物组合。这可能会为SMA和其他疾病带来新的治疗策略。例如，Krainer实验室最近研究了胰腺癌中的RNA剪接。

“我们的新研究提供了对剪接修饰药物的作用和特异性的见解，这将有助于开发针对各种疾病的更有效的药物和药物组合。”Krainer说。


（文章来源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-3）