威斯康星大学麦迪逊分校的科学家和西北大学纳米材料工程师的合作开发的一种新纳米材料可以模仿蛋白质的行为、改变脑细胞中两种关键蛋白质之间的相互作用，可能成为治疗阿尔茨海默氏症和其他神经退行性疾病的有效工具。这一创新发现最近发表在《先进材料》杂志上。这种纳米材料具有潜在的强大治疗效果。

这项研究的重点是改变两种蛋白质之间的相互作用，这两种蛋白质——Nrf2和Keap1被认为与阿尔茨海默氏症、帕金森氏症和肌萎缩侧索硬化症(ALS)等疾病的发病有关。Nrf2是一种转录因子，可以在细胞内打开和关闭基因。Nrf2的重要功能之一是其抗氧化作用。虽然不同的神经退行性疾病由不同的疾病过程引起，但它们之间的共同点是氧化应激对神经元和其他神经细胞的毒性作用。Nrf2对抗脑细胞中的这种有毒压力，帮助避免疾病。

几十年来，威斯康星大学麦迪逊分校药学院教授Jeffrey Johnson和他的妻子、药学院的资深科学家Delinda Johnson一直在研究Nrf2，并将其作为治疗神经退行性疾病的一个有希望的靶点。2022年，Johnson夫妇和另一组合作者发现，增加大脑中星形胶质细胞中Nrf2的活性，有助于保护阿尔茨海默病小鼠模型中的神经元，从而显著减少记忆丧失。虽然增加Nrf2的活性可能成为治疗阿尔茨海默氏症的策略，但科学家们发现，要有效地靶向大脑中的这种蛋白质是一项挑战——很难让药物进入大脑，也很难找到激活Nrf2而不产生大量脱靶效应的药物。

新的纳米材料出现了。这种合成材料被称为类蛋白质聚合物(PLP)，它能与蛋白质结合，就好像它本身就是蛋白质一样。这种纳米材料是西北大学化学教授、国际纳米技术研究所教员Nathan Gianneschi领导的团队的产品。Gianneschi设计了多个类蛋白质聚合物来针对不同的蛋白质。其中一个类蛋白质聚合物的结构设计是针对改变Nrf2和Keap1蛋白之间的相互作用。在非应激条件下Keap1结合Nrf2，在需要时释放Nrf2进行抗氧化工作，从而调控Nrf2对氧化应激的反应和抗氧化作用。这两种蛋白质的相互作用是治疗许多疾病的潜在靶标。

Gianneschi和Johnsons是通过Robert Pacifici联系上的，Robert Pacifici是CHDI基金会的首席科学官，该基金会资助治疗另一种神经退行性疾病——亨廷顿舞蹈症的研究。该基金会过去曾资助过Johnson夫妇和Nathan Gianneschi的工作。Nathan和他在Grove Biopharma的同事告诉Robert，他们正在考虑转向Nrf2。Grove Biopharma是一家临床前生物技术初创公司，专注于蛋白质-蛋白质相互作用的治疗靶向，于是Robert建议，“如果你要这么做，你应该打电话给Jeffrey Johnson。”

很快，Johnson夫妇和Gianneschi就在讨论威斯康星大学麦迪逊分校实验室提供小鼠模型脑细胞的可能性，这些模型脑细胞需要用来测试Gianneschi的蛋白质样纳米材料。Jeffrey Johnson说，他最初对PLP方法有些怀疑，因为他对它不熟悉，而且精确定位脑细胞中的蛋白质一般都很困难。

结果表明，Gianneschi的PLP与Keap1结合非常有效，促进释放Nrf2在细胞核中积累，增强其抗氧化功能。重要的是，它没有造成不必要的脱靶效应，而脱靶效应阻碍了其他旨在更好地激活Nrf2的策略。虽然这项工作是在培养细胞中进行的，但他们正在神经退行性疾病的小鼠模型中更进一步。这是一个他们从未想过要参与的研究领域，但现在他们很兴奋地想要继续下去。“我们没有生物材料方面的专业知识，” Johnson说。“因此，从西北大学获得这一点，然后在华盛顿大学的生物学方面取得进展，表明这些类型的合作真的很重要。”


（文章来源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-4）