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合成生物学发展的时间表

医药合成生物学进展

医学合成生物学主要是利用人工合理设计的原理，合成大量治疗性基因回路，在载体的协助下最终植入人体，通过纠正机体缺陷的回路功能而最终实现疾病治疗目的。医学合成生物学的目的在于通过影响特定生物学过程而重建生命内稳态。为了在实现疾病治疗的同时尽可能减轻副作用，合成生物学需要达到高效、特异和可控等设计目标。

合成生物学一词最早由法国生物学家勒迪克（S. Leduc）于1911年提出[2]，但建立合成生物学的理论和技术基础则肇始于1950年代。1953年，沃森和克里克提出DNA双螺旋结构；1958年，克里克进一步提出中心法则，阐明遗传信息流动的基本规律，即从DNA到RNA到蛋白质，从而为合成生物学提供了基本原则。1961年，法国科学家莫诺和雅各布提出乳糖操纵子模型，描述了基因调控的基本规律。1966年，对遗传密码的解析完毕，从而为基因工程的出现及随后合成生物学的诞生奠定了理论基础。

1970年，限制性内切酶被发现，提供了DNA特异性剪切之重要工具，恰好逆转录酶也在这一年被发现，加上已鉴定成功的DNA聚合酶和DNA连接酶等，使体外DNA操作成为可能。1972年，人类首次在体外将两个不同来源的DNA片段实现了连接，产生了第一个重组DNA。1973年，首次将重组DNA转入大肠杆菌，标志着基因工程的诞生。1974年，波兰遗传学家斯吉巴尔斯基在这些进展的基础上全面阐述了合成生物学的概念及内涵。

进入1980年代，DNA测序的进一步完善直接促使了基因组计划的提出和完成。1990年代，高通量测序（第二代测序技术）的发明进一步增加了基因组信息量，为合成生物学提供了重要素材。

2000年，研究人员制备了第一批人工设备，包括转换开关、生物振荡器等，标志着合成生物学的正式诞生。随着基因组学、系统生物学和DNA化学合成及相关技术之完善与发展，合成生物学已积累了大量新工具，从而为研究和理解生物系统提供了全新策略，也为将来在工农业上的应用奠定了坚实基础。

2010年至今，基因组编辑技术的出现，特别是CRISPR / Cas9[3]，低成本DNA合成[4]，下一代 DNA 测序[5]和高通量筛选方法[6]，设计-构建-测试-学习（DBTL）的工作流程[7]和工程生物学的进展[8],使合成生物学在无论是实验室规模的发现还是工业规模的生产都进入快速增长期。

医药合成生物学进展

医学合成生物学主要是利用人工合理设计的原理，合成大量治疗性基因回路，在载体的协助下最终植入人体，通过纠正机体缺陷的回路功能而最终实现疾病治疗目的。医学合成生物学的目的在于通过影响特定生物学过程而重建生命内稳态。为了在实现疾病治疗的同时尽可能减轻副作用，合成生物学需要达到高效、特异和可控等设计目标.

01细胞疗法

1.基于合成生物学策略的智能活细胞开发；

智能细胞可以感知各种环境生物标志物，从化学物质到蛋白质。外部信号被转导到细胞中以触发下游响应。这些产品还以化学品到蛋白质的形式出现，以满足定制需求。传感响应系统赋予细胞新的或增强的能力。

2.基于嵌合抗原受体（CAR）-T细胞的疗法；

CAR是包含抗原结合和T细胞活化结构域的工程受体。从患者身上获得T细胞并进行体外工程以表达特定的CAR，然后转移到原始供体患者体内，在那里它们消除表面显示靶抗原的癌细胞。

3.用于糖尿病治疗的HEK-β细胞；

4.用于医疗应用的诱导多能干细胞（iPSC）；

5.组织工程中的合成生物学；

组织工程旨在修复受损组织并恢复其正常功能。在组织工程中使用合成生物学可以控制细胞行为。人工遗传结构可以通过重新连接细胞信号来调节细胞功能。由于工程细胞是组织中具有特殊性质以实现更智能功能的构建块，因此合成生物学允许复杂的组织工程用于新的医学研究。

02细菌活体诊断和治疗

1.工程细菌细胞在癌症诊断和治疗中的应用；

一些厌氧/兼性厌氧细菌细胞是肿瘤治疗的良好候选者。它们可以靶向肿瘤的厌氧微环境，它们还具有肿瘤溶解诱导和触发炎症的能力，可用于对抗实体瘤。工程微生物可以成为体内癌症诊断的合适工具。

2.用于糖尿病诊断和治疗的工程细菌细胞;

细菌已被设计用于检测糖尿病的葡萄糖浓度。一些蛋白质和肽在工程肠道细菌中生物合成，用于糖尿病治疗。

3.用于诊断和治疗胃肠道疾病的工程细菌细胞;

益生菌可用于治疗炎症性肠病（IBD）。IBD是消化道组织的慢性炎症，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病。患者患有腹泻、疼痛和体重减轻。合成生物学的改造帮助细菌获得更强大的对抗胃肠道疾病的能力。通过对细菌进行工程改造，直接消灭病原体，预防胃肠道传染病。

4.用于代谢紊乱的工程细菌细胞;

工程肠道微生物也已被用于靶向代谢紊乱。大肠杆菌旨在治疗高脂肪饮食小鼠合成致厌食脂质前体的肥胖。工程化的枯草芽孢杆菌和乳酸乳杆菌可用于表达乙醇降解途径所需的酒精脱氢酶和醛脱氢酶，用于酒精的解毒并减轻酒精过量引起的肝损伤。

03纳米技术和纳米材料应用

1.合成生物学在新兴治疗材料制造中的应用；

除了工程细胞，工程纳米材料也常用于医疗领域。纳米生物技术旨在基于其独特的微纳米级材料的物理，化学和生物学特性，解决类似于药物递送，疾病诊断和治疗的重要生物学问题。

a)人工细胞器中的合成生物学；

b)构建纳米颗粒介导的遗传回路；

c)药物递送中的合成生物学；

d)仿生医用胶粘材料；

e)基因编码点击化学；

f)遗传密码扩展。

04治疗化学品的生产

1.治疗药物生物合成中的合成生物学;

近年来，合成生物学方法在可持续和具有成本效益的药物生产中已成为一种有前景的方法。合成生物学设计并构建包括细菌、酵母、细胞培养物或全株在内的生物回路或底盘，用于有效生产高附加值的phamarceutical产品或中间体。它为使用一氧化碳生产生物制品提供了一种可扩展和可持续的方式，生产迅速而稳健，适合大规模工业化生产，生物制品无需过度栽培和收获药用植物即可生产。

a)萜类药物的生物合成：青蒿素、紫杉醇、人参皂苷；

b)生物碱药物的生物合成：氢可酮、大麻素；

c)氨基酸衍生物药物的生物合成：裸盖菇素、三七素；

d)不对称合成的生物催化：西他列汀。

2.医疗应用中的无细胞合成生物学;

到目前为止，合成生物学的努力主要集中在重编程生物体、遗传回路和生物模块的开发上。然而，由于我们对生命如何运作的了解有限，生物的复杂特征阻碍了合成生物学的进步。制备无细胞系统以执行不含活细胞的体外生物活性，可以解决这个问题。

a)药物蛋白质合成中的无细胞合成生物学；

b)用于诊断的无细胞合成生物学。

总结和展望

自十多年前开始快速发展以来，合成生物学取得了长足的发展，并在科学和应用方面取得了许多成就。本文总结了合成生物学在传统制药和医学应用中的先进策略和设计，然而，医药合成生物学需要解决一些短缺和瓶颈问题。在基于合成生物学的疗法成为可用的临床选择之前，还需要付出很多努力。

参考文献：

【1】Yan, X., Liu, X., Zhao, C. et al. Applications of synthetic biology in medical and pharmaceutical fields. Sig Transduct Target Ther 8, 199 (2023). https://doi.org/10.1038/s41392-023-01440-5.

【2】Le Duc, S. (eds) The Mechanism of Life (Rebman Company, 1914).

【3】Hsu, P. D., Lander, E. S. & Zhang, F. Development and applications of CRISPR-Cas9 for genome engineering. Cell 157, 1262–1278 (2014).

【4】Tian, J., Ma, K. & Saaem, I. Advancing high-throughput gene synthesis technology. Mol. Biosyst. 5, 714–722 (2009).

【5】Mardis, E. R. Next-generation sequencing platforms. Annu. Rev. Anal. Chem. 6, 287–303 (2013).

【6】Zeng, W., Guo, L., Xu, S., Chen, J. & Zhou, J. High-throughput screening technology in industrial biotechnology. Trends Biotechnol. 38, 888–906 (2020).

【7】Gurdo, N., Volke, D. C. & Nikel, P. I. Merging automation and fundamental discovery into the design-build-test-learn cycle of nontraditional microbes. Trends Biotechnol. 40, 1148–1159 (2022).

【8】Endy, D. Foundations for engineering biology. Nature 438, 449–453 (2005).

（文章来源：mp.weixin.qq.com/s/）