两个位于同一个ATAC-seq peak上的变异位点rs7922621和rs7910643，它们与AD风险相关，但只有rs7922621可以通过改变开放染色质状态影响TSPAN14基因的表达。使用prime editing技术进一步验证，将rs7922621和rs7910643的风险等位基因转换为非风险等位基因，发现只有rs7922621编辑后的类小胶质细胞中，TSPAN14的表达升高，并且细胞表面的ADAM10水平增加，sTREM2水平也增加。结果表明，rs7922621是导致TSPAN14下调，细胞表面ADAM10水平和sTREM2水平下降，以及AD风险增加的因果变异。
该研究提出了一个模型：rs7922621风险等位基因（A/C）降低了TSPAN14增强子区域的染色质开放性，导致TSPAN14的转录水平下降。TSPAN14基因的表达下降进而影响了它与ADAM10的相互作用，导致细胞表面的ADAM10水平下降。细胞表面的ADAM10水平下降进一步导致sTREM2水平的下降。sTREM2水平的下降使得小胶质细胞失去了对AD发病机制的抵抗能力，从而增加了AD的风险。
综上，该研究通过应用一系列技术手段，找到真正的功能性位点及其调控的基因，从而深入解析了风险位点与疾病相关的功能特性，将对未来进一步探索更多的复杂疾病相关位点，精准定位致病位点和揭示遗传机制，并且提高早期诊断、新药研发以及开发个体化疗法的能力具有指导意义。快速准确检测AD相关生物标志物对于疾病的早期诊断、个体化治疗、临床试验和预后评估具有重要意义。
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